Als das riesige Abbau-Schiff "USG Ishimura" in einem entfernten Sternensystem mit einem mysteriösen außerirdischen Artefakt in Kontakt kommt, bricht plötzlich jegliche Kommunikation mit der Erde ab. Ingenieur Isaac Clarke wird geschickt, um die Kommunikationsanlagen der Ishimura zu reparieren. Bei seiner Ankunft findet er jedoch einen wahr gewordenen Alptraum vor die Mannschaft wurde auf grausame Art abgeschlachtet und in furchteinflößende Abscheulichkeiten verwandelt. Clarkes Reparatur-Mission ist zu einem Kampf ums Überleben geworden, bei dem er nicht nur für seine Rettung kämpft, sondern auch darum, das Artefakt zurück auf den Planeten zu bringen - koste es, was Dead Space wolle.